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2018
03-29

胰腺癌研究揭示了在小鼠中引发疾病的机制


加州大学旧金山分校的科学家们已经发现了一个被称为克拉斯(Kras)的突变基因是如何劫持受到急性胰腺炎损伤的小鼠细胞,将它们放到胰腺癌细胞的路径上的。他们认为,这一发现提示了一种突变基因 - 在几乎所有最常见和最致命的胰腺癌病例中发现的一种 - 在人类身上发生的。这也强化了消化酶活性过快时引起的慢性胰腺炎,引起腹痛,消化不良等症状,可能是胰腺癌发生的危险因素,而不是副作用。

高级作者,糖尿病研究Hurlbut-Johnson杰出教授,UCSF糖尿病中心临床主任Matthias Hebrok博士说,这一发现可以帮助科学家在胰腺癌血液中寻找诊断标记物,以及治疗目标。尽管来自患者组织和小鼠研究的证据表明,胰腺导管腺癌(PDA)从称为导管细胞的细胞演变而来,导管细胞是通过消化酶从胰腺输送到小肠的导管 - 其他实验室最近的研究已经显示PDA可以从产生消化酶的所谓的腺泡细胞出现。随后,其他实验室的科学家已经证实,突变的Kras可以启动腺泡细胞中PDA前体的发育。然而,研究结果令人费解,因为突变的Kras的表达不能保证腺泡重编程。

考虑到这种不一致性,科学家们假设细胞环境中的其他事件必须发生突变Kras来证实自己,最近的研究表明,急性和慢性胰腺炎可能是一个这样的因素。当突变体Kras在化学诱导的急性胰腺炎小鼠的腺泡细胞中有活性时,PDA发展的前体的发展加速。

在急性和慢性胰腺炎中,胰腺腺泡细胞持续发炎和受伤。在小鼠研究的正常情况下,这些受损细胞迅速再生,其过程涉及暂时重新激活允许细胞再生的胚胎发育分子信号。然而,在突变体Kras被激活的腺泡细胞中,胚胎发育信号保持活跃,使细胞保持在所谓的“去分化”状态,使其发育成为PDA前体的细胞。

在最近的一期“临床研究杂志”(2010年第120期,第2期)中报道,目前的研究团队着手研究突变体Kras如何共同选择受损的腺泡细胞。

由Hebrok实验室的研究生John P. Morris IV领导的调查研究了两组老鼠。一组正常或“对照”小鼠被化学诱导产生急性胰腺炎。另一组小鼠被基因工程携带突变的或过度活跃的Kras基因的拷贝,然后诱导产生急性胰腺炎。

科学家追踪了两组小鼠中荧光标记的腺泡细胞的行为或“命运”。在正常小鼠中,腺泡细胞瞬时诱导胚胎信号传导并如预期地再生。然而,在基因工程小鼠中,突变Kras基因蛋白KRAS阻断腺泡细胞再生,并促进持续的去分化的PDA前体细胞。

研究人员发现这种转换的分子机制,发现突变的KRAS阻断了一种被称为beta连环蛋白的蛋白质的作用。他们还表明β-连环蛋白是高效腺泡再生所必需的。最值得注意的是,他们表明,当β-连环蛋白的信号传导途径在KRAS突变的背景下被强行维持时,腺泡细胞不会成为PDA前体。加州大学旧金山分校海伦迪勒综合癌症中心的成员Hebrok说:“这些结果表明β-连环蛋白对于腺泡再生是必不可少的。 “他们还表明,β-连环蛋白信号传导必须被阻断,以便突变型Kras利用细胞命运的可塑性 在胰腺损伤过程中出现,并迫使这些去分化的细胞成为PDA前体。“

在没有受伤的情况下,他说:”腺泡细胞中Kras的突变可能不会导致细胞发生变化,癌症,或者它可能以非常缓慢的速度引起这些变化。但是,如果一个细胞中的突变克拉斯已经变得对急性或慢性胰腺炎反应变得不同,那么这种癌症进展就会发生得相对较快。“

他认为这一发现说明了再生和癌细胞中的癌变。 Hebrok说:“细胞的可塑性对于受损的细胞能够激活其胚胎程序并暂时激活胚胎信号通路以使其自身再生是必需的。 “但是细胞也需要能够关闭这些信号传导途径。”

“我们的研究强调了不仅必须以特定的顺序获得突变才能发育PDA,而且发育信号传导途径的水平必须紧密调节以改变正常的细胞可塑性并驱动肿瘤细胞命运。“

该发现还揭示了beta连环蛋白在癌症中的新作用。虽然β连环蛋白和KRAS蛋白在PDA中的肿瘤起始过程中似乎彼此相反,但它们在几种类型的已建立的肿瘤中一起工作,包括胰腺癌的后期阶段。

本研究的其他合着者是当时在UCSF糖尿病中心的Hebrok实验室的David A. Cano博士,Shigeki Sekine医学博士和Sam C. Wang博士。 Cano和Sekine现在分别在西班牙和日本的新职位。

加州大学旧金山分校是全球领先的大学,致力于通过先进的生物医学研究,生命科学和卫生专业研究生水平的教育以及卓越的患者护理来促进全球健康。

相关链接:

Mattias Hebrok
http://www.diabetes.ucsf.edu/members/matthias-hebrok

UCSF糖尿病中心
http://www.diabetes.ucsf.edu/